关于ECMO患者输血策略的临床研究进展

中国输血协会临床输血管理学专业委员会组稿

深圳市第二人民医院输血科组织编译

引 言

ECMO(体外膜肺氧合)是一种挽救危重患者生命的关键技术，用于在心脏和/或肺功能严重衰竭时暂时替代其功能，为患者康复或接受进一步治疗争取时间。主要有VA-ECMO（静脉-动脉）和VV-ECMO（静脉-静脉）模式。采取ECMO技术的核心适应症有心脏支持（心源性休克、心脏骤停等）、呼吸支持（重度ARDS、肺移植前过渡、严重气道梗阻或肺出血等）和其它支持（严重感染性休克等），ECMO患者的主要并发症有出血、血栓形成、感染、肢体缺血、溶血等。但关于ECMO患者的安全合理用血相关问题存在困惑与挑战，目前尚无统一的“最佳Hb阈值标准”，其输血策略可能与多种因素相关，需结合患者当前出血状况、组织氧合与灌注指标（如乳酸、SvO₂等）、心肺功能、凝血状态等综合评估，并结合ECMO模式和治疗阶段进行个体化输血决策。

本期《输血医学新进展》聚焦ECMO患者安全与合理用血的临床研究进展，通过分享近年发表的相关文章，展示该领域最新的临床研究成果，内容涵盖静脉-动脉体外膜肺氧合患者的自由或限制性输血结局，体外膜肺氧合支持的急性呼吸衰竭内科患者红细胞输注阈值与预后的相关性，以及血小板减少症、出血与血小板输注在体外膜肺氧合中的相互作用。当前血液供应趋紧常态化，重症监护室（ICU）是大量用血与紧急输血的重要科室之一，输血科与ICU医生正共同面临血液成分供应紧张与治疗方案异质性的双重挑战，这些临床研究成果具有重要指导意义，有助于为优化ECMO患者红细胞、血小板等血液成分的安全输注与科学管理决策提供新的实践依据，同时为ECMO患者安全合理用血的临床研究提供一些方法学的新策略。

静脉-动脉体外膜肺氧合患者的自由或限制性输血：基于OBLEX研究数据的目标试验仿真研究

编译：胡晓榕，于姣姣  审校：伍昌林

1研究背景

体外膜肺氧合是一种侵入性强、资源消耗大的治疗手段，用于支持因难治性心脏骤停或严重心/肺功能衰竭而处于危重状态的患者。在接受静脉-动脉体外膜肺氧合治疗的患者中，红细胞输注十分常见，其原因包括：患者本身病情危重，在管路诱导性凝血功能障碍、需要抗凝以及频繁进行有创操作的背景下，出血发生率很高。近期一项国际队列研究结果显示，在VA-ECMO支持期间，近90%的患者至少接受过一次红细胞输注。红细胞输注会增加输血相关急性肺损伤、输血相关循环超负荷及输血相关免疫调节等并发症的风险。研究发现，这与ECMO患者较高的死亡率相关，该关联可能受到基础疾病严重程度的混杂因素影响。因此，明确最佳输血策略对于优化患者预后及降低输血相关风险至关重要。目前主要探索的两种输血策略为：限制性输血（Hb70~90 g/L）与开放性输血（Hb100~120 g/L）。观察性研究证据表明，与开放性输血策略相比，限制性输血策略带来可接受的临床结局，且未显示有害信号。然而，现有多种研究的结果并不一致，且普遍存在较高的偏倚风险。

急危重症患者临床试验表明，采用较低的红细胞输注阈值相较于较高阈值具有非劣效性。然而，相关证据的确定性较低，且这类患者与需要接受静脉-动脉体外膜肺氧合治疗的患者群体存在差异。因此，上述试验结果能否外推至VA-ECMO患者群体目前仍不明确。尽管红细胞输注应用广泛，且其对死亡率、并发症及治疗成本均具有潜在影响，加之血制品资源本身存在限制，但目前的认识尚不足以针对这一高度脆弱的患者群体，就输血阈值的设定提供强有力的循证推荐。已有的大规模多中心观察性研究仅发表于接受静脉-静脉体外膜肺氧合支持的患者群体，且迄今尚未有随机对照研究得以开展。为弥补这一知识缺口，我们启动了国际性观察研究—机械循环支持中使用体外膜肺氧合的血制品管理研究。利用OBLEX研究数据，我们模拟了一项目标试验，旨在比较限制性与开放性输血阈值对ECMO启动后7日内院内死亡率的影响。

2主要结果

2.1表1展示了在符合目标试验纳入标准的545例患者中，我们排除了11例基线诊断分组信息缺失者。最终共534例独立患者纳入序贯试验分析，其中243例（46%）在住院期间死亡。

2.2表2展示了按ECMO首日输血策略分组的患者基线特征。在534例患者中，192例（36%）接受中等阈值输血，48例（9.0%）接受限制性阈值输血，51例（9.6%）接受开放性阈值输血。与开放性输血组相比，限制性输血组患者年龄略轻，且在ECMO前接受手术及肾脏替代治疗的比例更高。

2.3图1A呈现了ECMO支持七天内接受输血的患者数量。首日有54%的患者至少接受过一次输血，其中60%在多个独立时间点接受输血。在后续几日中，每日约有40%的患者接受至少一次输血，且多数患者仅有一次输血事件。患者的输血策略随时间发生改变，图1A描述了ECMO七日内患者在不同输血策略间的流动情况。大多数输血发生在中等血红蛋白阈值水平。在限制性或开放性阈值水平接受输血的患者占比较低，且极少数患者能在整个ECMO期间维持固定的输血策略。

2.4图1B展示了参与模拟序贯试验分析的患者数量及其随访情况。在所有七个序贯试验的合并数据中，1109例患者中有70例（6.3%）被分配至限制性输血组，其中20例死亡；71例（6.4%）被分配至开放性输血组，其中14例死亡。限制性输血组与开放性输血组患者的中位随访时间分别为2.6天和3.0天。

2.5图2A展示了估计的生存曲线，图2B则呈现了限制性与开放性输血组之间的生存概率差异，正值差异表明开放性输血具有有利效应。在ECMO支持的前3天，采用开放性输血策略似乎能改善生存结局，但在后续时间点未显示获益。第2天与第3天生存概率的估计差异分别为12%和13%，对应的需治数分别为8.3和7.7。这表明在ECMO支持早期，若对约8名患者采用开放性输血策略而非限制性策略，可在第2天及第3天额外避免1例死亡。

2.6原始权重与截断权重的分布图所示：使用截断权重并未改变我们关于开放性输血与限制性输血生存差异的结论。在敏感性分析中，无论将大剂量输血作为不变混杂因素校正，还是从研究人群中排除ECMO前接受大剂量输血的患者，我们均观察到一致的结果。在补充分析中，我们纳入了363例患者，其所有日输血触发值均完全符合输血策略分类。其中149例在住院期间死亡。就主要终点而言，我们观察到相似的结论，且开放性输血在前2天显示出略大的获益，第2天与第3天生存概率的估计差异分别为16%和21%。

表1.目标试验方案描述

表2. 总体及各治疗组在ECMO启动首日的基线特征

表3. ECMO支持七天内接受输血的患者数量与模拟序贯试验分析的患者数量

图1. a) OBLEX研究中的输血模式;b) 合并序贯试验中各组的患者数量及随访时间。每条线段代表一名患者及其对应的随访时长。

图2. a) 开放性输血策略与限制性输血策略的估计生存曲线；b) 开放性输血策略与限制性输血策略的估计生存差异，阴影区域表示95%置信区间。

图3. 研究设计与输血模式的补充说明

3 主要结论

1）本研究结果表明，与限制性输血策略相比，在VA-ECMO支持初期采用开放性输血策略可能带来轻微的生存优势，但该优势并未持续至VA-ECMO支持治疗的后期。

2）应用现代因果推断方法，在患者可能随时间改变治疗策略的情况下，对基线后的混杂因素进行了适当校正，尽管存在局限性，但该研究的发现为这一研究不足的患者群体提出了值得进一步验证的假设。在缺乏针对该人群的相关随机对照试验的情况下，本研究也为未来旨在解决类似临床研究问题的观察性研究设计提供了方法学框架。

文献来源：Le Thi Phuong Thao, Hergen Buscher, Tri-Long Nguyen, et al. Liberal or restrictive transfusion for veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation patients: a target trial emulation using the OBLEX study data. Crit Care. 2025;29(1):360. doi: 10.1186/s13054-025-05606-1.

体外膜肺氧合支持的急性呼吸衰竭内科患者红细胞输注阈值与预后的相关性：一项单中心回顾性队列研究

编译：刘凌云，廖奇峰   审校：伍昌林

1研究背景

贫血在接受静脉-静脉体外膜肺氧合（ECMO）支持的急性呼吸衰竭患者中较为常见。危重症状态、频繁采血及溶血均会增加贫血风险。因此，这类患者常需接受红细胞输注。在临床实践中，无急性出血的患者当血红蛋白（Hb）水平降至阈值以下时，会进行红细胞输注。现行指南建议对无急性冠状动脉综合征的危重成人患者，采用Hb <7g/dL作为输血阈值。然而，对于需要静脉-静脉体外膜氧合（ECMO）的患者，其Hb输血阈值仍存在争议。截至2021年，体外生命支持组织（ELSO）仍建议输注红细胞以达到12-14g/dL的正常Hb水平。2021年修订的体外生命支持组织指南未建议具体阈值，但承认实践中的差异性，并指出部分临床医师将Hb阈值设定得更低（<7g/dL）。值得注意的是，针对需接受静脉-静脉ECMO患者的观察性研究发现，红细胞输注量增加与患者预后恶化存在关联，包括死亡风险升高。

针对需要静脉-静脉体外膜氧合（ECMO）患者的红细胞输注阈值，先前研究因缺乏标准定义而受到限制。例如，不同研究将8.5至7g/dL的Hb值定义为限制性输血阈值。此外，针对静脉-静脉ECMO患者实施限制性输血阈值效果的研究，未考虑所有危重症患者输血实践的普遍变化。在这项回顾性研究中，我们探讨了实施两种独立的限制性输血阈值（即Hb <8g/dL和Hb <7g/dL）与血液制品使用及患者预后的相关性。此外，我们采用分段回归分析，检验两种限制性阈值实施日期与血液制品使用变化之间的关联，以排除与机构方案无关的输注实践长期趋势的影响。我们假设：在三个队列中将观察到血液制品使用量下降，且血液制品使用变化与机构输血阈值实施相关。我们进一步假设：这些变化将与输注液体总量减少相关，但在发病率或死亡率等其他结局指标上无差异。

2主要结果

2.1 筛选内部数据库中的380份记录，其中229例患者符合所有纳入标准。在229例患者中，无阈值组91例（39.7%）、血红蛋白<8g/dL组48例（21.0%）、血红蛋白<7g/dL组90例（39.3%）。各队列的基线特征总体相似（见表1）。

2.2主要结局指标（ECMO期间每日红细胞输注单位数）在不同队列间存在显著总体差异：无阈值组为0.6±1.0、血红蛋白<8 g/dL组为0.3±0.8、血红蛋白<7 g/dL组为0.3±1.1（P<0.001）（表2）。次要输血相关结局指标（表2和图1）：三个队列间均存在一致性差异。分段回归分析显示：不同方案队列之间，ECMO期间每日红细胞输注单位数、总输注单位数、ECMO期间血红蛋白水平或输注前血红蛋白水平的斜率或截距均无显著差异（图2、表1）。

2.3次要临床结局指标（表2）显示，三个不同方案队列的ECMO置管后5天液体平衡呈逐步下降趋势：无阈值组中位数为7L（IQR：3.1-13.5 L）、血红蛋白< 8 g/dL组为3 L（IQR：0.8-8.6 L）、血红蛋白< 7 g/dL 组为3L（IQR：1.6-7.1 L）（P<0.001）。乳酸峰值随队列呈升高趋势：无阈值组中位数为1mmol/L（IQR：0.0-2.2 mmol/L）、血红蛋白<8 g/dL组为2mmol/L（IQR：0.6-5.4 mmol/L）、血红蛋白< 7 g/dL组为3 mmol/L（IQR：1.3-5.5 mmol/L）（P<0.001）。但各组间ECMO置管后5天内乳酸≥4mmol/L 的天数无显著差异。血红蛋白<7 g/dL组的肾脏替代治疗率更高（41.6%，无阈值组为30.8%，血红蛋白< 8g/dL 组为27.1%），但差异无统计学意义（P=0.16）。

2.4  Kaplan-Meier分析显示，与无阈值组和血红蛋白<7g/dL组相比，血红蛋白<8g/dL组的死亡率呈下降趋势，但对数秩检验显示差异无统计学意义（图3）。未调整Cox回归模型显示，与血红蛋白<8 g/dL组相比，无阈值组的死亡风险升高（HR=2.06；95% CI：1.12-3.80），且经基线疾病评分调整后，这种关联仍具有统计学意义（调整后 HR=2.08；95% CI：1.12-3.88）。此外，与血红蛋白<8g/dL组相比，血红蛋白<7g/dL组的死亡风险也升高，即使经 SOFA评分和RESP 评分校正后仍存在这种趋势（未校正 HR=1.80 [95% CI：0.96-3.35]；校正后HR=1.93 [95% CI：1.02-3.62]）（表3）。

2.5 ECMO支持期间每日红细胞输注量和输注前血红蛋白水平与死亡预测概率的关系如图4所示。当ECMO期间每日红细胞输注单位数从0增加至1时，死亡预测概率呈线性上升趋势。而当输注量超过该范围后，置信区间（CI）显著变宽，趋势的解读难度随之增加（图4A）。输注前血红蛋白水平与死亡预测概率呈U型关系，血红蛋白水平在7~8 g/dL之间时，患者死亡概率最低；血红蛋白水平> 10g/dL时，置信区间再次变宽，超出该范围的限制性解释（图4B）。

2.6 敏感性分析中，排除因出血进行的输注后，各队列的输注前血红蛋白水平仍呈相似下降趋势，但分段回归分析显示这些变化与方案实施无相关性（图1）。排除所有因移植过渡治疗进行ECMO支持的患者（表2）或非ARDS诊断患者（表3）后，分段回归分析显示ECMO期间每日红细胞输注单位数、总输注单位数、ECMO 期间血红蛋白水平或输注前血红蛋白水平均无显著差异。在排除因移植过渡治疗或非 ARDS 诊断进行ECMO支持的患者的调整后Cox回归模型中，主要分析中观察到的无阈值组与血红蛋白<8g/dL组之间的死亡风险升高仍存在，但血红蛋白<7g/dL组与血红蛋白<8g/dL组之间的差异无统计学意义。

表1.按输血方案队列划分的患者和临床特征

表2.按输血方案队列划分的临床终点

表3 . 队列间死亡率的Cox比例风险分析

图1-A-F：条形图(A)和x箱线图(B-F)显示了三个队列在以下方面的差异：接受输血的患者百分比(A)、红细胞输注前的血红蛋白水平(B)、体外膜肺氧合支持期间每天输注的红细胞数量(C)、体外膜肺氧合支持期间的血红蛋白(D)、体外膜肺氧合支持期间输注的红细胞总数(E)以及以升为单位的5天液体平衡(F)。ECMO-体外膜肺氧合体外膜肺氧合；NT-无阈值。

图2–A-D：分段回归线显示，静脉-静脉体外膜肺氧合支持的患者实施机构输血阈值(虚线)与每位患者每天输入的体外膜肺氧合红细胞单位数(A)、输血前血红蛋白值(B)、体外膜肺氧合支持期间平均血红蛋白值(C)或体外膜肺氧合支持期间每位患者输入的红细胞单位总数(D)之间没有关联。ECMO=体外膜氧合。

图3：输血阈值队列中出院生存率的Kaplan-Meier曲线。

NT = 输血阈值。

图4-A、B：图表显示每日ECMO治疗期间红细胞单位数量（A）与输血前平均血红蛋白水平（B）对应的死亡率估计值（深蓝色实线）及其95%置信区间（红色虚线）。ECMO =体外膜氧合；RESP =呼吸体外膜肺氧合生存预测评分；SOFA=序贯器官衰竭评估。

3 主要结论

1）该研究为前瞻性试验的设计提供了有价值的见解，即死亡风险最低点可能出现在血红蛋白7-8g/dL时进行输注的患者中。若情况确实如此，那么比较血红蛋白<7g/dL的限制性输注阈值与血红蛋白<9或10g/dL的宽松输注阈值的试验可能会得到中性结果，而血红蛋白< 8g/dL的输注阈值实际上可能具有益处。

2）本研究结果强调了开展针对静脉-静脉ECMO支持的急性呼吸衰竭患者红细胞输注阈值的前瞻性比较试验的必要性，像本研究这样的回顾性研究虽然能够生成假设，但无法充分验证这类患者的最佳输注阈值水平。

文献来源：Elias H Pratt, Aaron M Pulsipher, Nathaniel G Moulton, et al. Association of RBC Transfusion Thresholds and Outcomes in Medical Patients With Acute Respiratory Failure Supported With Extracorporeal Membrane Oxygenation: A Single-Center Retrospective Cohort Study. Chest. 2024 ;166(6):1406-1416. doi: 10.1016/j.chest.2024.05.043.

血小板减少症、出血与血小板输注在体外膜肺氧合中的相互作用：一项多中心观察性研究

编译：袁咏梅，王浩阳  审校：伍昌林

1研究背景

出血是体外膜肺氧合（ECMO）期间的重要且频繁的并发症之一。尽管抗凝策略的变化和回路改进已经导致其发生率降低，但它仍然是一个显著的问题，导致患者预后恶化。活动性出血是提供凝血因子或输注血液制品（包括血小板）的主要指征之一。体外生命支持组织（ELSO）的指南指出，由于血小板计数在20×10⁹/L时发生自发性出血，建议血小板输注阈值为80×10⁹/L。然而，缺乏循证指南，导致日常实践中使用的阈值范围广泛。

血小板减少症定义为血小板计数<150×10⁹/L，在采用静脉-动脉ECMO（VA-ECMO）支持的患者中很常见。大约五分之一的患者在其ECMO支持期间会出现血小板减少症，与ECMO持续时间无关。其病因复杂且多因素，包括体外循环对血小板的激活和消耗、血液稀释、出血以及使用改变血小板计数和功能的药物，如血小板抑制剂和肝素。重要的是血小板减少症被发现是出血甚至死亡的风险因素。

在VA-ECMO中，血小板输注率已在一些回顾性研究中描述，显示范围从4%-62%，并且与死亡风险增加有关。因此，出血、血小板减少和血小板输注是相互关联的，并与死亡率有关。然而，到目前为止，大多数研究仅限于单中心设计，因此限制了其普遍性。此外，对混杂因素的校正往往有限或描述不足。尽管在2020年进行了一项荟萃分析，但由于异质性程度高，以及描述VA-ECMO中血小板减少或血小板输注的研究数量非常有限。因此，这项国际多中心研究的目的是确定血小板减少症的病程和发生率，并评估血小板减少症、出血和血小板输注在VA-ECMO期间的关联。

2主要结果

2.1 ECMO期间，179例患者（43%）的最低血小板计数<50×10?/L，159例患者（38%）为50~100×10?/L，60例患者（14%）为100~150×10?/L。血小板减少症程度如图1所示。

表1. ECMO期间最低血小板计数分层的基线人口统计学特征。

2.2在重度血小板减少症患者中，最大比例出现在第5天，当时剩余244例患者中有70例血小板计数<50×10?/L（29%）。除仍处于重度血小板减少状态的患者外，血小板计数变化趋势如图2所示：初始出现下降，随后趋于稳定并进一步恢复。这一趋势与总体出血及输血状态无关。与血小板计数最低值>100×10?/L的患者相比，ECMO期间出现严重血小板减少症的患者在ECMO开始前具有更高的乳酸水平、更高的SOFA评分以及更低的血小板计数（P<0.05）。此外，ECMO总天数中位数为6天，ECMO期间出现严重血小板减少症的患者总天数最长。重度血小板减少症患者的未调整28天死亡率最高，显著高于其他严重程度血小板减少症患者。

图1. 血小板减少症随时间进展，该图描述了在VA ECMO期间出现血小板减少症的患者比例。（A）中y轴显示患者的绝对数量。（B）中一个堆叠条形图显示每天具有一定程度血小板减少症的患者比例。

图2. 按照入院时血小板减少症的严重程度分层的血小板计数随时间的变化过程。该图描述了血小板计数随时间的变化过程，以中位数和1-3四分位数表示，按照入院当天（VA ECMO前）测量的血小板减少症严重程度分层。

2.3机构抗凝与输血管理:几乎所有中心均采用未分级肝素作为标准抗凝治疗，仅有1家中心对所有患者使用比伐卢定。血小板输注阈值范围为10~100×10?/L，而半数中心将阈值设定为50×10?/L。1/3中心对出血与非出血患者设定了不同阈值，导致出血时血小板输注阈值升高。各中心接受血小板输注的患者比例介于25%至92%之间。未发现各中心间阈值与输血率存在关联。

2.4血小板输注与出血：226例患者（54%）在ECMO期间接受了一次或多次血小板输注，在5天（3-8天）的总ECMO持续时间中，中位数为2天（1-3天）。每次输注当天，输注1个单位的血小板（1-2个单位），总计4个单位（2-7个单位）。在出现重度血小板减少症的患者中，4/5在ECMO期间接受了血小板输注（146/179，82%）。当ECMO期间的最低血小板计数降低时，输注天数和总输注量均增加（表2）。与未接受输注的患者相比，接受输注的患者更可能为女性、ECMO运行时间更长，且ECMO前和ECMO期间的血小板计数更低。最后，随着血小板减少症的严重程度增加，接受红细胞和血浆输注或给予纤维蛋白原或氨甲环酸的比例也增加。几乎一半的患者（207/419，49%）在ECMO期间发生了出血并发症。与未出血的患者相比，出血患者在ECMO插管前和ECMO期间的血小板计数更低。在出血患者中，72%在ECMO期间接受了血小板输注（150例）；然而在非出血患者中，仍有36%接受了输注（76例）。这些患者中的大多数（48/76）在ECMO期间出现了重度血小板减少症。然而，出血患者接受血小板输注的次数更多，每次输注的量也更大。

表2. 血小板计数、输血和并发症

2.5出血、血小板减少症及血小板输注: 图3显示了在出血或血小板减少症状态下接受血小板输注的比值比（OR），包括未校正和校正混杂因素后的结果。未调整的比值（即来自简化模型）显示，重度血小板减少症患者接受血小板输注的比值最高（OR44.1[95% CI26-74.8]）。对于出血，未调整的比值比为2.8（95% CI2.3-3.4）。混杂因素调整降低了出血和所有严重程度血小板减少症的比值。在调整模型中，重度血小板减少症患者接受血小板输注的比值高31.8倍（95% CI17.9-56.5）。出血时输注的OR略微降至2.39（95% CI1.9-3.0）。最后，使用出血和血小板减少症的交互项进行模型分析。如果患者同时患有出血和血小板减少症，接受血小板输注的比值进一步增加至110（95% CI34.2-360）。在出血情况下，所有严重程度血小板减少症的比值均增加。

图3. 在VA-ECMO期间接受血小板输注的比值（比值比和95%置信区间）。在调整的情况下：调整了混杂因素，混杂因素包括：性别、年龄、心血管疾病史、ECMO开始时的SOFA评分、插管部位、每日aPT、ECMO期间的血栓并发症和抗凝类型。

3主要结论

1）在VA-ECMO中，血小板减少症的发生率显著高于目前已知水平。重度血小板减少症是血小板输注的重要因素，即使在无出血的情况下也是如此。

2）未来关于VA-ECMO的研究应关注血小板减少症的病因，包括ECMO期间药物的影响，以及评估出血和非出血VA-ECMO患者血小板输注的指征和阈值。

文献来源：Senta Jorinde Raasveld, Claudia van den Oord, Jimmy Schenk, et al. The interaction of thrombocytopenia, hemorrhage, and platelet transfusion in venoarterial extracorporeal membrane oxygenation: a multicenter observational study. Crit Care. 2023;27(1):321. doi: 10.1186/s13054-023-04612-5.

全文审校：李志强   潘 健