献血者性别对输血结局的影响
中国输血协会临床输血管理学专业委员会组稿
西南医科大学附属医院输血科组织编译
引言
在器官移植和输血医学领域中，献血者和受血者之间的性别差异逐渐显现为影响临床结果的关键因素。尽管我们已明确认识到，在干细胞治疗、肾脏和心脏移植等领域，性别差异与患者后续的发病率及生存率息息相关。遗憾的是，在红细胞输血实践中，献血者和受血者的性别差异尚未被广泛考虑。近年来，一些观察性研究开始触及这一未被充分照亮的领域，尝试分析献血者和受血者性别差异对输血后患者生存风险的影响。尽管不同研究的结果尚存在分歧，但它们无疑共同指向了同一个探索方向：在输血医学中，献血者性别作为一个重要的变量，其对患者输血后的状态有着深远影响，值得探讨。
基于输血模拟评估献血者和受血者性别对红细胞的影响
编译者：王洁 审校者：黄远帅
一.研究背景
在输血医学中，献血者和受血者的性别差异可能会影响输血结果。女性献血者血浆中可能含有抗粒细胞抗体或抗HLA抗体，这些抗体在输注血浆或血小板后可能引发输血相关性急性肺损伤（TRALI），因此在输血领域，女性献血者被认为具有一定的“危险性”。但关于献血者和受血者性别差异对红细胞制品的临床效果的影响仍存在争议。先前的观察性研究指出，性别不匹配的输血可能与患者死亡风险的增加存在关联，然而研究结果并非一致。部分研究揭示，接受性别不匹配输血的患者其死亡风险有所上升；而另一些研究则表明死亡率与输血过程中性别是否匹配并无显著关系。因此，本研究旨在使用体外输血模型（瓶式和板式）对红细胞的溶血、代谢和形态变化进行检测并探讨这些指标是否存在性别差异。
二.主要结果
1.不论是在“瓶模型”还是“板模型”，均发现红细胞的溶血率随着保存时间延长而增加，但并不存在男女性别差异；
图2 两种输血模型里红细胞的溶血率随保存时间的变化
2.分别将性别匹配和性别不匹配的红细胞和新鲜冰冻血浆混合，4℃保存在烧瓶内，于2天、9天、29天和42天检测它们的溶血率。当将女性红细胞与女性血浆混合孵育时（RBCf&FFPf），溶血率是最低的，见图2a。为了消除个体溶血变异，又对比了性别匹配孵育时的溶血率和性别不匹配孵育时的溶血率，结果结果表明在整个保存期内，仍旧是将女性红细胞与女性血浆混合孵育时的溶血率最低，见图2b。为了进一步探究血浆性别对红细胞溶血率的影响，在红细胞和血浆混合孵育48小时后转入96孔板进行板式模型观察，结果表明不论是男性红细胞还是女性红细胞，只要与女性血浆混合孵育，溶血率都是较低的，见图4。
图3. 体外输血模型（瓶式）红细胞的溶血率
*＜0.05，**＜0.01，***＜0.001，****＜0.0001
图4. 体外输血模型（板式）红细胞的溶血率
3.为了评估性别对红细胞代谢的影响，我们进一步检测了甁式模型中红细胞胞外的葡萄糖、乳酸水平变化以及胞内ATP的变化。结果发现在整个保存期，胞外葡萄糖水平是下降的，乳酸水平是上升的，性别差异无统计学意义。在整个保存期，女性红细胞和男性红细胞的ATP均存在差异，女性红细胞比男性红细胞高，但是红细胞和血浆性别匹配与否产生的差异不具有统计学意义，见图5。
图5. 体外输血模型（瓶式）红细胞的代谢变化
4.取出不同保存期的红细胞，转入板式模型孵育48小时后，通过数字全息显微镜观察不同时期红细胞的形态学变化，结果发现在保存第二天开始，双凹圆盘状的红细胞比例就开始降低，球形红细胞和棘形红细胞达到了50%，与保存期2天相比，第43天的红细胞出现更多的口形，而球形比例减少，然而这些形态学变化并不存在性别上的差异，见图6。
图6. 体外输血模型（板式）红细胞的形态学变化分析
三.结论
细胞的溶血存在性别依赖的差异，不管是男性红细胞还是女性红细胞，只要是保存在女性来源的血浆中，溶血就明显减少，这表明女性血浆可以减少红细胞的溶血，而性别是否匹配的输血模型均不存在代谢和形态学上的差异。
四.文献来源
文献来源：Laengst E, Crettaz D, Tissot JD, Prudent M. The Effect of the Donor's and Recipient's Sex on Red Blood Cells Evaluated Using Transfusion Simulations. Cells. 2023 May 23; 12(11): 1454.
输注有妊娠史献血者红细胞与男性患者死亡率之间的关系
编译者：孟天娇 审校者：黄远帅
一．研究背景
先前的研究发现，与输注男性献血者红细胞相比，输注有妊娠史女性的红细胞会降低男性患者的生存率，且年轻成年男性患者的死亡风险更高。这一观察结果表明，这些患者在某些程度上对红细胞产品的某种成分“敏感”。这种敏感性可能与男性靶向次要组织相容性抗原 (HY 抗原) 以及输血指征有关。有研究表明，孕妇在怀孕或分娩期间会对男性抗原 (例如 HY 抗原) 产生免疫。同时，年轻男性经常因创伤而输血，这会导致短暂的免疫抑制。由于输血，年轻男性患者可能对输注红细胞中意外转移的免疫细胞影响较敏感。而且，他们可能对针对 HY 抗原的免疫细胞更敏感。
本研究假设输注生育男性后代女性献血者的红细胞对年轻男性患者有害。为验证这一猜想，首先，我们使用边际结构模型来评估男性患者输注有妊娠史的女性献血者红细胞与死亡率增加之间的关联。其次，我们试图量化死亡率与输注生男孩或生女孩女性献血者红细胞之间的关联。最后，我们试图研究不同年龄亚组的男性患者之间的关联。
二.主要结果
1.根据献血者的怀孕情况和后代性别进行选择分组，并在敏感性分析中进行限制调整，以确保与研究对象相对应，如图1。并获得完整研究人群和主要分析人群的献血者和患者特征，如图2。
图1主要分析和敏感性分析中暴露组示意图
图2 患者和输血特征
2.输注有妊娠史献血者红细胞与男性患者全部人群的死亡率无关。与男性献血者相比，输注有妊娠史女性献血者红细胞与男性患者的死亡率无关（风险比 [HR]=0.96，95% 置信区间 [CI]：0.88-1.04）。输注生育有男孩和生育有女孩献血者红细胞与男性患者死亡率无关（comparison 2：HR=0.91，95% CI：0.83-1.01）；comparison 3：HR=0.94，95% CI：0.85-1.03）。 与男性献血者相比，输注无妊娠史女性献血者的红细胞对男性患者具有保护作用（HR=0.88，95% CI：0.78-0.98）。如图3
图3输注男性、有妊娠史（有男孩或女孩）和无妊娠史女性献血者红细胞制剂的男性和女性患者死亡风险比。
3.年龄在 18 至 50 岁之间的男性患者，输注有妊娠史献血者红细胞与死亡率相关（HR=1.81，95% CI：1.31-2.51）。 输注生育有男孩女性献血者的红细胞与该亚组的死亡率相关，HR 为 1.86（95% CI：1.27-2.71），输注生育有女孩女性献血者也与死亡率相关（HR 1.58，95% CI：1.05-2.37））。在这三组暴露组中，暴露与年龄存在显著的相互作用（P 值为 0.0001 [comparison 1]；P=0.001 [comparison 2]；P=0.020 [comparison 3]）。
图4按男性患者年龄分层，输注女性（从未怀有男性后代或曾怀有男性后代）与输注男性献血者红细胞的死亡风险比。
三．结论
输注有妊娠史女性献血者红细胞所观察到的男性患者死亡风险增加并不取决于后代的性别。
与男性献血者相比，18 - 50 岁之间的男性患者输注有妊娠史献血者的红细胞（无论后代性别如何）与死亡率有关。
四．文献来源
Valk SJ, Caram-Deelder C, Groenwold RHH, Evers D, De Vooght KMK, Van de Kerkhof D, Wondergem MJ, Péquériaux NCV, Hudig F, Zwaginga JJ, Middelburg RA, Van der Bom JG. Transfusion of ever-pregnant donor red blood cells and mortality of male patients. Haematologica. 2024 Aug 1;109(8):2478-2486.
献血者性别对输血受血者死亡率的影响
编译者：胡发莉 审校者：黄远帅
一.研究背景
越来越多的观察性证据表明，献血者的特征可能会影响受血者的结果。但是关于献血者性别如何影响输血患者预后的生物学机制尚不清楚。一项对来自加拿大国家血液供应中心的质量控制数据和大型观察数据集的分析表明，储存的红细胞中与溶血有关的溶血取决于献血者的特征，如性别、年龄、种族和可遗传的遗传特征。在红细胞变形能力、携氧能力、易溶解性、免疫调节活性和血管病变诱导方面的性别相关差异可能导致献血者性别对红细胞输注接受者的短期和长期影响。在临床上，已有研究确定献血者的性别是一种潜在的影响输血接受者健康的献血者特征。然而，关于献血者性别是否影响受血者结果的观察证据是相互矛盾的。鉴于红细胞输注是医院环境中提供的最常见的医学治疗手段，每年从全世界的献血者获得超过1亿单位，如果更好的献血者选择可以提高红细胞输注受者的存活率，那么将对患者和卫生保健系统产生相当大的影响，但目前需要进行严格的前瞻性研究加以佐证。
二．主要结果
1. 在随机化排除后共有8719例患者（女性献血者组3529例，男性献血者组5190例）被纳入意向治疗分析（图1）。两个试验组患者的特征在基线时相似。总体而言，在红细胞单位水平上，分配的试验组的不依从性为11.4%。与男性献血者相比，女性献血者更年轻，既往献血次数更少，献血前血红蛋白水平更低（表2）。
2.主要结局：在试验期间，女性献血者组有1141名患者死亡，男性献血者组有1712名患者死亡。未校正的死亡风险比为0.97（95%置信区间[CI]，0.90 - 1.05），校正的风险比为0.98（95% CI，0.91 - 1.06）（表3和图2）。在包括仅接受指定献血者性别类型输血的患者的符合方案分析中（即，100%依从性），女性献血者组2694例患者中有808例患者死亡，男性献血者组3940例患者中有1209例患者死亡（未校正风险比，0.97; 95% CI，0.89 - 1.06）。
3.次要结局：我们观察到次要结局无组间差异，除了女性献血者组的MRSA感染发生率高于男性献血者组（感染风险比，2.00; 95%CI，1.15-3.46）。在亚组分析中，我们观察到根据性别亚组的未校正效应差异，表明分配到女性献血者组的男性患者的死亡风险低于分配到男性献血者组的男性患者（风险比，0.90; 95%CI，0.81- 0.99）。此外，在20 - 29.9岁献血者的红细胞单位接受者中，分配到女性献血者组的患者的死亡风险似乎高于分配到男性献血者组的患者（风险比，2.93; 95%CI，1.30 - 6.64）。在事后分析中，与分配到匹配献血者性别组的患者相比，分配到不匹配献血者性别组的患者的生存率，我们观察到输注来自性别不匹配献血者的红细胞的受者的死亡率更低（未校正的风险比，0.89; 95%CI，0.82-0.96）。比较未针对多重性进行调整，必须谨慎解释。
三．结论
在这项试验中，我们发现使用女性供者红细胞单位的输注策略与使用男性供者红细胞单位的输注策略在生存率上没有显著差异。
四．文献来源
Chassé M, Fergusson DA, Tinmouth A, Acker JP, Perelman I, Tuttle A, English SW, Hawken S, Forster AJ, Shehata N, Thavorn K, Wilson K, Cober N, Maddison H, Tokessy M. Effect of Donor Sex on Recipient Mortality in Transfusion. N Engl J Med. 2023 Apr 13;388(15):1386-1395.
