严重创伤患者输血复苏策略的临床研究新进展
中国输血协会临床输血管理学专业委员会组稿
深圳市第二人民医院输血科组织编译
引 言
出血性休克是严重创伤患者死亡的主要原因，过去患者复苏的重点是晶体液，然而，多项研究表明晶体液会导致稀释性凝血病，复苏策略转向以1:1:1比例使用血液成分制品，由此导致了死亡率降低。然而，近年全血（WB）作为一种复苏产品逐步得到认可，WB不需要分离血液成分，减少了供体暴露，需更少的血液资源，减少抗凝剂浓度，可作为一种在院前环境中恢复循环血量的有效策略。与浓缩红细胞（pRBC）和新鲜冰冻血浆（FFP）相比，院前全血（pWB）对患者休克指数（SI）、凝血状况改善和早期死亡率降低方面提供了益处。国外已将pWB用于院前急救的系统，有些创伤中心实施了低效价O型全血（LTOWB）计划，在院前环境中使用全血来治疗出血性休克变得越来越普遍。
但关于WB是否与严重创伤出血患者的死亡率有关，以及患者在什么时间输注可获得最大生存益处，目前证据不足。美国外科学会创伤质量改进计划（ACS-TQIP）关于创伤大量输血的管理指南目前暂不包括WB作为大量输血方案（MTP）的一部分。因此，本期将介绍严重创伤出血患者生存率与全血复苏效果、首次全血输注时间、全血输注比例的相关性以及LTOWB 在创伤出血患者输注疗效等临床研究，为严重创伤性大出血患者全血复苏策略提供循证依据。
严重创伤患者生存率与全血复苏的关联性研究
编译：蔡仲仁，审校：伍昌林
01研究背景
出血是成人平民创伤中心受伤后院内死亡的首要原因，占伤后24小时内死亡的40%。创伤性凝血病(TIC)在出血相关死亡中起着重要作用，其相关死亡率高达50%。目前的创伤复苏策略强调平衡输血方法的重要性，以减轻TIC对患者预后的不利影响。大量输血方案（MTP）是一种基于证据的、高比例成分输血（CT）策略，试图模拟全血（WB）的原始组成，与改善止血和减少严重出血患者的出血死亡有关。然而，多年来人们已了解到晶体液替代的弊端以及CT在出血患者中的局限性。回顾性研究表明军事上应用WB是可行的，并可增强止血效果和提高生存率。近年美国采用WB的比例逐渐增加，但WB是否与严重出血患者死亡率有关，目前证据不足。因此，本研究的目的是比较WB作为MTP辅助治疗（WB-MTP）与单独使用MTP，分析24小时和30天的生存率差异。
02主要结果
1、基线资料：4698例患者符合严重出血标准，根据排除标准最终确定2785例患者；432例接受WB-MTP（女性97例，男性335例，中位年龄38岁），2353例接受MTP（女性531例，男性1822例，中位年龄38岁）。复苏组之间的人口统计学和合并症无差异，两组患者都受到了严重伤害，伤害严重程度评分中位数为28，IQR 17-34，MD 1.29 [95%CI，-0.05~2.64]。
2、与WB-MTP组相比，MTP组在住院期间更有可能进行手术以控制出血（1905例81%] vs 324例[75%]，P = 0.004，风险差异-0.06 [95%CI，-0.11~ -0.02]）。在前4小时和24小时内的输血量在MTP组更高。对于WB-MTP组，24小时内输注WB的中位数1单位，有22例（5%）患者在24小时内输注WB超过2个单位。在倾向评分匹配后，26名患者被配对（每组263名）。与一级中心相比，二级的患者分布更多（中位数1540 [IQR，842-2102] vs 130 [IQR，628-2083]；MD-106.00 [95%CI，-175.05~ -37.81]。
3、对数秩统计量提供了两组之间30天总体死亡时间的差异。在对24小时和30天死亡的单变量生存分析中，接受WB-MTP的患者在24小时（HR，0.72；95% CI，0.52-0.99；P = 0.049）和30天（HR，0.74；95% CI，0.59-0.95；P = 0.02）生存率显著提高（图1）。使用Cox比例回归模型对24小时生存率进行了调整。结果显示，接受WB-MTP患者在24小时死亡风险降低了37%（HR，0.63；95% CI，0.41-0.96；P =0.03）。两组2小时生存曲线在到达ED并进行初步输血后5小时内就开始分离（图2）。同样，调整后Cox比例风险回归也显示接受WB-MTP患者在30天生存率有所提高，死亡风险降低（HR，0.53；95% CI，0.31-0.93；P =0.02）（图2）。在进行倾向性评分匹配后，接受WB-MTP生存优势在24小时内仍然存在(HR，0.76；95% CI，0.62-.95；P =0.02)和30天(HR，0.48；95% CI，0.25-.91；P =0.03) (表1)。在接受WB-MTP治疗患者中，总体主要并发症校正比(OR)无显著差异(OR，0.82；95% CI，0.37-1.81；P =0.63) (表2)。
图1. 按输血组别划分未调整的Kaplan-Meier生存估 图2. 按输血组调整的Kaplan-Meier生存估计
表1. 按输血组别调整的Cox比例风险回归治疗效果估计值（未匹配和匹配结果）
表2 WB-MTP组与MTP组相比主要并发症调整的优势比
4、在考虑住院总时间和ICU时间，WB-MTP组住院时间有显著差异(中位数，15天[IQR，6-26天] vs 11天[IQR，2-28天]；AD-1.67天[95% CI，-2.80~0.53天]；P = 0.004)。相反，两组ICU时间没有显著差异(中位数6天[IQR，3-14天] vs 5天[IQR，2-14天]；AD 0.15天[95% CI，-1.11~1.42天])。
03结 论
在这项队列研究中，接受WB-MTP的创伤患者在严重出血时的生存率得到了提高，且输血后早期就显现出生存优势。因此，对这一患者群体初始进行WB复苏可能具有显著好处。这项研究结果在临床上非常重要，因为这是优先选择对严重出血的创伤患者WB复苏的关键第一步，还需要进一步的研究来确定哪些亚群患者将获得最大益处。
04文献来源：Crisanto M Torres, Alistair Kent, Dane Scantling, Bellal Joseph, Elliott R Haut, Joseph V Sakran. Association of Whole Blood With Survival Among Patients Presenting With Severe Hemorrhage in US and Canadian Adult Civilian Trauma Centers. JAMA Surg. 2023;158(5):532-540.
严重创伤患者生存率与首次全血复苏时间的关联性
编译：王明明，审校：伍昌林
01研究背景
严重创伤患者因出血需大量输血而在急诊科(ED)就诊，最初24小时内面临增加出血死亡风险。最近证据表明，对需大量输血的严重受伤患者进行全血输注，24小时和30天死亡率分别降低37%和47%。但全血及其相关的生存获益的潜在机制仍不清楚，同时关于WB 输注时机是否影响严重出血创伤患者生存率的证据有限。文献中的这种模糊性可能解释了为什么只有 24% 的美国外科医师学会 (ACS) 认证的创伤中心使用 WB，以及为什么外科医师学会创伤质量改进计划管理指南对采用 WB 作为 MTP 的一部分持谨慎态度。尽管越来越多的数据表明 WB使用与生存获益有关，但了解何时使用 WB 可能会进一步推动将 WB 作为创伤复苏实践标准。因此，本研究目的是分析严重出血患者WB 输注时机与生存率之间的关系。我们先验假设是，与较晚接受 WB 患者相比，严重出血需要 MTP 的患者在到达ED后较早接受 WB 将在任何时间点提高 24 小时和 30 天的生存率。
02主要结果
1、基线资料：共有3500名患者符合严重出血的标准，其中2106名（60%）患者根据预先指定的排除标准被排除。总计1394名患者被确认（女性239名，男性1155名，中位年龄39岁[IQR, 25-51岁]，249名患者的身高和体重数据缺失），其中8名患者是亚洲人，410名是黑人，787名是白人。研究确认了173个ACS认证的创伤中心（110个一级中心和63个二级中心）；总体30天死亡率为16%。 总体上，第一次全血输注的中位时间为30分钟（IQR, 6-31分钟），第一次MTP产品的中位时间为36分钟（IQR, 9-37）。研究中的患者伤势严重，伤害严重度评分中位数为27（IQR, 17-35）。输注的全血中位数为2单位（IQR, 1-2单位），有304名患者在4小时内输注了2单位的全血。患者的平均住院时间20天（IQR, 6-27天），平均ICU时间11天（IQR, 3-15天）。
2、24小时内生存分析结果：生存曲线显示在急诊科就诊1个小时内输注WB后的生存差异，在每个时间点，与较晚输注WB相比，较早输注WB的24小时生存率有所提高（校验后HR：0.40；95% CI：0.22-0.73；P=0.003）（表1）。同样，校正后的生存回归模型显示，在30天内，每个时间点较早输注WB生存率有所提高（校正后HR：0.32；95%CI：0.22-045；P<0.001）（图1）。此外，当输注WB的时间超过14分钟时，生存率估计值从14分钟的0.961（95%CI：0.855-1.067）降至5分钟时的0.913（95%CI：0.806-1.020），在接下来的15分钟时点上，风险差异5.7%（95%CI：3.93%-7.46%）。对于4小时内生存的次要结局，每延迟1分钟输注WB，死亡风险就增加（HR1.15；95%CI：1.071.25；P<0.001）（表2）。
3、与较晚输注WB的患者相比，在较早输注WB的患者中，校正后总体住院的主要并发症发生率无显著差异（校正后OR：0.96；95%CI：0.58-1.57；P=0.6）。在调整混杂因素后，较早输注WB与较晚输注WB的患者相比，住院总时间或ICU停留时间无显著差异（住院时间：发生率比：0.98；95%CI：0.86-1.12；P=0.74；ICU时间：发生率比：0.95；95%CI：0.81-1.1；P=0.49）（表2）。
表1. 校正参数风险回归治疗效果估计值
图1. 全血（WB）输注时机的标准生存曲线
表2. 次要结果
03结论
在这项回顾性队列研究中，急诊科（ED）就诊后24小时内任何时间点尽早接受WB与严重出血患者的生存率提高有关，输血后不久就观察到生存优势。因此，尽快进行WB复苏可能在活动性出血患者中提供生存优势。但需要进一步前瞻性研究来补充我们的结果，将这些发现纳入MTP，并进一步了解最佳WB输注实践。
04文献来源：Crisanto M Torres, Kelly M Kenzik, Noelle N Saillant, Dane R Scantling, Sabrina E Sanchez, Tejal S Brahmbhatt, Tracey A Dechert, Joseph V Sakran. Timing to First Whole Blood Transfusion and Survival Following Severe Hemorrhage in Trauma Patients. JAMA Surg. 2024;159(4):374-381.
严重创伤患者死亡率与全血复苏比例的关联性
编译：易品，审校：伍昌林
01研究背景
出血是受伤的平民和军队患者中可预防死亡的主要原因。常规血液成分治疗涉及以平衡的比例输注血液成分以替代血液丢失，近似重新组成的全血（WB）。 但近年美国开始使用冷藏全血（WB）来管理平民创伤患者，既往文献报道使用WB的潜在生存获益，特别是在出血性休克患者中，但是否更自由地使用WB输注与改善生存率相关仍不清楚。在之前评估出血性休克创伤患者使用WB的研究中，即使需要大量输血的患者，最初24小时内的WB使用量通常也仅为1-2单位。在理想情况下对于大量输血的患者，全血输注是可取的；由于资源有限，WB的使用取决于各医院的实际情况。因此我们进行了这项研究，以评估WB输注比例与大量输血患者死亡率之间的关系。
02主要结果
1、共确定了5717例接受WB作为大量输血的患者。其中，4087例患者被纳入分析，患者中位年龄为36岁（IQR 27-53岁），85%为男性， ISS评分中位数为27（IQR 17-38）。WB输注的中位数为2.3单位（IQR 2.0-4.0），中位总用血量（TBV）为4940毫升（IQR 350-8504）。与WBR2-4组的患者相比（WBR分组见表1），WBR1组的患者更有可能遭受穿透性伤害并出现血流动力学不稳定。TBV从WBR1到WBR4呈下降趋势（WBR1为9800毫升，WBR4为3500毫升）。与其他WBR组相比，WBR1组的患者更常需要进行止血手术（60.9%患者需开腹手术，15.0%患者需开胸手术）。WBR4组患者中，入住一级和/或大学附属创伤中心的比例最高。在WBR1组没有临床显著差异，WBR2、WBR3和WBR4组24小时死亡率分别降低了15%（OR 0.85，95% CI ：0.66-1.10）、25%（OR 0.75，95% CI：0.57-0.98）和39%（OR .61，95% CI： 0.46-0.81）（GEE模型2）。同样，30天死亡率降低了21%（OR 0.79，95% CI：0.62-1.01）、27%（OR .73，95% CI：0.57-0.93）和42%（OR 0.58，9% CI： 0.45-0.75）（GEE模型2）。敏感性分析结果（仅包括WBR2-4分析）显示，与WBR2组相比，WBR3和WBR4组24小时死亡率和30天死亡率的优势比更低（表1，2, 3）。
2、调整全血比例作为连续变量的多变量逻辑回归分析结果显示，WBR每增加1%与2小时死亡率的降低无关，然而WBR每增加1%（仅包括WBR2-4）和每增加10%与24死亡率的降低有关，OR分别为0.99（95% CI： 0.98-0.99）和0.9（95% CI ：0.89-0.97）。 3、Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验显示，WBR类别的24小时死亡率有显著差异（图1）。log-rank趋势检验表明，从WBR1到WBR4，2小时死亡率有下降趋势（P<0.01）。多变量Cox模型显示，WBR与24小时死亡率降低有关（HR 0.82，95% CI： 0.76–0.88）（图1）。图2显示WBR组之间调整后的24小时和30天死亡率。调整后24小时和30天死亡率也一致从WBR1到WBR4下降。 多变量分析显示，WBR与较低的TBV以及AKI发生率有关。
表1. 按四分位间距分组的不同全血比率(WBR)研究患者的特征
表2. 按四分位间距分组的不同全血比率组的死亡率结果
表3. 全血比率作为连续变量的主要结果
图1. Kaplan-Meier 24小时生存曲线（WBR：全血比率）
图2. WBR组间24小时、30天死亡率的校正比
03结论
研究结果表明，对于需要大量输血的创伤患者，使用更多比例的全血（WB）与提高生存率相关。对于需要大量输血的创伤患者的复苏，可以考虑自由使用全血。
04文献来源：Makoto Aoki, Toshikazu Abe, Akira Komori, Morihiro Katsura, Kazuhide Matsushima. Association between whole blood ratio and risk of mortality in massively transfused trauma patients: retrospective cohort study. Crit Care. 2024;28(1):253.
严重创伤患者生存率与低效价O型全血复苏效果研究
编译：王浩阳，审校：伍昌林
01研究背景
低效价O型全血（LTOWB）在民用和军事环境中的使用持续增加，作为一种具有物流优势的安全有效产品，与成分输血（CT）相比，全血的抗凝剂和添加剂体积减少，LTOWB在1:1:1比例下提供了更浓缩血液制品；与CT中的红细胞（RBCs）、血浆和全血衍生的血小板相比，LTOWB具有更高的氧携带能力、更强的止血能力和酸性更低等特点。该项研究的主要结局是比较接受LTOWB与CT患者24小时死亡率，次要结局包括比较器官损伤和入院后72小时内所有血液制品的总输注量。我们假设与单独使用CT相比，使用LTOWB在24小时内提高生存率，且在入院时有可测量的止血功能障碍患者中最为显著，我们还假设在非O型血患者中使用LTOWB是安全的，不会增加不良结果。
02主要结果
1、人口统计学信息：共384例创伤患者启动MTP，36例患者因不可挽救的伤情（到达医院1h内死亡）被排除。在剩下348例患者中，180例启动MTP后接受 CT复苏止血，168例在启动MTP后接受LTOWB复苏止血。CT组和LTOWB组分别有108/180（60%）和118/18（70%）例患者发生穿透性损伤（P=0.089）。大多数患者为男性（CT组142/18（79%），LTOWB组129/168（77%），P=0.699），中位年龄分别为29岁（IQR，23~41）和32岁（24~44，P=0.089）。两组非裔比例较高（69%~74%）。CT组和LTOWB组ISS分别为22（17~34）和2（13~33）（P=0.185）。入院时收缩压和GCS评分无显著差异（P=0.24与P=0.586），大多数基线结果相似。
2、治疗情况： LTOWB组72小时内接受红细胞、血板、血浆和冷沉淀的调整总体积显著低于CT组（表1）。CT组在72小时接受更多的盐水和白蛋白输注。180例CT组患者中56例（31%）和168例LTOWB中41例（24%）接受1g的TXA静脉注射（P=0.189）。 次要结果（表2）：LOWB组入院后72小时内接受总血液制品量中位数约减少30mL/kg（P<0.001）。此外，312例（172例CT，140例LTOWB）患者被纳入输注重量标准化体积的比较中，两组ICU无病天数和最高MODS评分无显著差异（表2）。LTOWB组在24小时生存率提高（168例中的13例[8%]死亡，而CT组180例中的34例[19%]死亡，P=0.003），但6小时或28天内无显著性差异。
3、单变量回归结果：对24小时死亡率的主要结果进行单变量回归分析，发现AIS-头部、AIS-面部、AIS-腹部、年龄、GCS、肌酐、尿素氮、APTT、PT、国际标准化比率（INR）、血小板计数、碱缺失等具有显著性差异。这些参数被考虑用于多变量Cox回归模型。在调整ISS、年龄、GCS、入院血小板计数和入院MCF后，最终选定的模型（表2）发现，使用LTOWB与死亡危险度降低有关（HR0.21；P=0.004）。
4、通过分层未校正分析确定MCF是LTOWB的有效指标。与CT相比，MCF与生存率关系更大。对患者群体进行分层，在整个人群中入院时的基础过量、GCS、PTT、MCF、INR和血小板计数对4小时和28天的生存都有显著影响，而乳酸、ISS、生物性别和年龄则无影响（图2）。分层后与CT治疗组相比，LTOWB治疗组均未显示出生存相关性。然而，在休克或凝血功能障碍患者中，与CT治疗组相比，LTOW组有特定治疗关联性，LTOWB组与CT组相比提高了生存率。
表1. 不同组别的治疗方案
表2. 不同组别的死亡率与并发症结果
图1. 低效价O型全血(LTOWB)的使用与调整后模型中的生存率提高有关
图2. 分层生存分析使用LTOW获益最多的患者人群
5、比较接受大量输血的O型和非O型血患者之间存在差异。研究组在受伤类型和年龄上存在统计学差异，非O型血组年龄较大，穿透性伤口较少。在患者性别、ISS、体重和BMI方面，组间无差异。除了ROTEM α之外，所有基线值均无显著性差异，O型组ROTEM α为58 (52-62)，非O型组为61 (58-67) (P=0.021)。72小时最大肌酐在亚组间无差异，72小时内输注LTOWB的总血液制品用量也无差异，包括MODS评分在O型和非O型组接受LTOWB治疗的患者间无统计学差异。
03结论
在严重创伤的出血患者中，使用LTOWB复苏止血与24小时死亡率降低有关，同时在72小时内输注总血量减少的中位数为30毫升/kg，在休克或低凝状态的患者中，使用LTOWB与24小时存活率高度相关。在非O型血患者中，使用LTOWB与不良事件发生或器官损伤风险的增加无关，但需随机对照试验来全面评估LTOWB用于该适应症的安全性和有效性。
04文献来源：Susan M Shea, Emily P Mihalko, Liling Lu, Kimberly A Thomas , Douglas Schuerer, Joshua B Brown, Grant V Bochicchio, Philip C Spinella. Doing more with less: low-titer group O whole blood resulted in less total transfusions and an independent association with survival in adults with severe traumatic hemorrhage. J Thromb Haemost.2024;22(1):140-151.
全文审校：李志强 潘 健
